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α-リポ酸誘導体(アルファリポ酸誘導体)のヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)とは

オガ リサーチはα-リポ酸(アルファリポ酸)の安定化を追求し、更にα-リポ酸(アルファリポ酸)の効果をよりパワフルに誘導したα-リポ酸誘導体:ヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)の開発に成功することができました(新規αリポ酸誘導体:特許第4072062号)。 アメリカ、ヨーロッパ主要国、中国、韓国、日本に物質特許、並びに用途特許を取得済。

α-リポ酸、α-リポ酸誘導体α-リポ酸(アルファリポ酸)の安定化とα-リポ酸(アルファリポ酸)効果をよりパワフルにさせるために、α-リポ酸の尻尾にヒスチジンを付け、更に亜鉛で還元させて、活性化と共に亜鉛でキレート化させました。その結果、α-リポ酸の安定性を解決し、還元性を持たせた活性成分が、α-リポ酸誘導体“ヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)”です。その特徴はアンチエイジングにふさわしく、しわ、シミの原因である活性酸素(フリーラジカル)を強く消去させます。

メラニン(シミ)に関連して、紫外線(UV)により活性化されるチロシナーゼ活性を強く阻害し、メラニンの生成を抑制、特にシミ予備軍(メラニン中間体)からのメラニン重合化を防止させます。更に、出来てしまったメラニンを徐々に薄くさせる要因は、還元性のジメルカプト化合物のヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)によるものです。


【合成法】 α-リポ酸(アルファリポ酸)に必須アミノ酸の L-ヒスチジンをMA法により カップリングさせ、N-リポイルヒスチジンを経て、更に亜鉛で還元・キレート化させて安定な化合物を合成。α-リポ酸よりもパワフル、その水溶液は、低刺激性で還元作用があり、空気中の酸素に酸化されなく安定です。

表示名:ヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)、 Trade name: DHLHZn, INCI name: Sodium Zinc Histidine Dithiooctanamide

安全性試験はGLPに準拠して実施した結果、化粧品、医薬部外品に必要な安全性データは実施済みです。
ヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)の原料については、イワキ株式会社にてお取扱いをしております。

α-リポ酸誘導体(アルファリポ酸誘導体):パワフルな抗酸化物質


酸素毒と称する活性酸素は、遺伝子を傷つけガン、糖尿病など多くの疾病原因とされています。生体は常にその余分な活性酸素を消去しようとし、体内に存在する還元酵素、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ、SOD、グルタチオンなどが働き、老化防止、並びにその生命体を維持しています。 しかし、老齢化が進むと生体の還元酵素の合成系が衰退し、活性酸素の標的になりやすくなります。活性酸素・フリーラジカルから生体を守るためにビタミンE、ビタミンC、カロテインなどの抗酸化ビタミン並びに、コエンザイムQ10やα-リポ酸の補給が推奨されています。

α-リポ酸(アルファリポ酸)は細胞中ミトコンドリアに存在する補酵素で、抗酸化能を有し、酸化ストレスによる種々の病態の治療、例えば、糖尿病、動脈硬化症、白内障などの治療薬として注目されています。また、α-リポ酸(アルファリポ酸)には直接の還元作用はない(in Vitro)が、細胞内では一部還元型のジメルカプトオクタン酸(ジヒドロリポ酸)となり、分子内に2個のSH基を持ちメラニン生成の抑制作用が強く、化粧品としても以前から期待されている美白作用の強い、夢の化粧品素材とも言うべき化合物です。しかし、製剤面で酸化、重合、脱硫反応など経時的に不安定要素があります。

α-リポ酸誘導体のヒスチジンジチオオクタナミド弊社が美白を目的として、世界で初めて開発したα-リポ酸誘導体のヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)(1)は、その不安定要素を解決し、更にα-リポ酸を活性化へと導いた化合物です。具体的には、α-リポ酸と必須アミノ酸のL-ヒスチジンを混合酸無水物法によって縮合させて、N-リポイルヒスチジンを収率よく得、更に亜鉛で還元すると同時に亜鉛キレート化合物、即ち、酸化を防止させるためにS-S間に親和性の高い亜鉛で架橋させ、還元性を維持しながら安定化に成功しました(定量はヨウ素滴定)。ヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)は、水溶性で還元性を示し、他の還元剤、例えばハイドロキノン、ビタミンC、システインやグルタチオンなどと異なり、空気中で酸化されず、特異的に活性酸素・フリーラジカルを強く消去(DPPH, IC50:26μM)させる理想的な化粧品新素材です。

チャートに示したように、ヨウ素や活性酸素に酸化されて還元作用が失われても、N-リポイルヒスチジン(2)となり、なお抗酸化作用を示すのが大きなメリットです。 ヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)の特徴は紫外線(UV)により活性化される酵素チロシナーゼ活性を強く阻害し、またメラニン予備軍等を抑制してメラニン産生を抑制するばかりでなく、更に還元力と抗酸化作用でシミ、ソバカスなどのメラニン色素を固着度合によっては徐々に消去させる新しいタイプの化合物です。 更に、皮膚のたるみ、しわの原因とも云われる活性酸素・フリーラジカルを消去させ、新陳代謝を活発にして肌荒れの原因を抑えるアンチエイジング作用があります。

その他、α-リポ酸誘導体亜鉛キレート化合物に強力な5α-リダクターゼ阻害作用を有することが分かり頭髪脱毛防止剤の開発も興味ある一つです。

α-リポ酸誘導体のメラニンに関与する活性阻害データ


α-リポ酸誘導体のメラニンに関与する活性阻害データは図.1~3に示す通り。

α-リポ酸とαリポ酸誘導体:DPPH ラジカル消去率

 

図1: DPPH ラジカルの消去作用を示したものです。その結果、ヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)はα-リポ酸に比べて DPPH ラジカルを強く消去しました(IC50:26μM)。

α-リポ酸とαリポ酸誘導体:チロシナーゼ阻害率

 

図2: 酵素チロシナーゼ活性の阻害作用を示したものです。その結果、ヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)はαリポ酸に比べてチロシナーゼ活性を強く阻害し、そのIC50は2.18μMでした。

αリポ酸誘導体:メラニン産生抑制

 

図3: B16-FOメラノーマ細胞を用いメラニン産生を調べた結果、300μMのヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)(略、DHLHZn)は陽性対照のコウジ酸に比べてメラニン産生を強く抑制し、また、無処理のノーマル(細胞)と比較しても同程度以下であったことは全くメラニン化が進んでないことに注目。

αリポ酸誘導体:メラニン産生抑制写真

 

Photo 1: 図3に示したメラニン産生抑制の一部の写真です。左から無処理のノーマル(細胞)、無添加のコントロール、およびヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)添加です。コントロールは黒色メラニン化が進み、300μMのヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)添加はメラニン化が進んでないことが一目で分かります。

上記、図1~3に示したように、αリポ酸誘導体の ヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛) は メラニン産生に起因するフリーラジカル消去作用、およびチロシナーゼ活性の阻害作用、更にB16-FOメラノーマ細胞を用いたメラニン産生抑制作用は陽性対照のコウジ酸に比べて低濃度で強く抑制しました (詳細は、Fragrance Journal, 35 ,74-78(2007))。

αリポ酸誘導体:りんご実験

 

①抗酸化: ヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛) 0.5%水溶液をリンゴ(右)に吹き付けて8時間後に撮影した写真です。左のリンゴは生理食塩水を吹き付けたものです。ご覧のとおり、右のリンゴは酸化せずに元の色の状態です。

②還元・脱色: 褐色に酸化された(左の)リンゴにフレックレス ホワイトローションを塗布すると、徐々に(30~60分)元のリンゴの色に近づくことも確認されます。


謝辞

有限会社オガリサーチは、α-リポ酸誘導体ヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)の開発にご協力いただきました千寿製薬株式会社に心より感謝の意を表します。



製薬会社にて約40年間研究に携わる。特許成分 α-リポ酸誘導体のヒスチジンジチオオクタナミド(Na/亜鉛)を開発し、2002年に有限会社オガ リサーチを設立。 主な研究内容: ピリドフェノキサジン系化合物の合成研究、コンタクトレンズ用剤の研究 、 ビタミン E 誘導体の合成研究 、ビタミン C 誘導体の合成研究、ハイドロキノン誘導体の合成研究 、 グルタチオン プロドラッグの合成研究 、 α-リポ酸誘導体の合成研究 。2010年より 大分大学医学部客員研究員として、大分大学と共同研究を行ってまいりました。

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